多巴胺（Dopamine，DA）是一种重要的神经递质，广泛参与神经系统的调节。DA在大脑中扮演着重要的信号传递角色，调节神经细胞之间的通讯。然而，除了其正常生理功能，研究发现多巴胺可以通过Michael加成反应与靶蛋白发生共价修饰，影响这些蛋白质的结构和功能，从而对细胞的生理活动产生影响。虽然多巴胺的生理功能已被广泛探索并取得了大量的研究成果，但它在病理状态下的作用，尤其是在神经退行性疾病中的潜在机制，仍需进一步探究。

北京大学化学与分子工程学院王初课题组与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组在Nature Chemical Biology杂志上合作发表了题为“Quantitative Chemoproteomics Reveals Dopamine’s Protective Modification of Tau”的研究文章。在这项工作中，研究人员运用定量化学蛋白质组学策略，对鼠脑中的多巴胺修饰位点进行了全局性的解析，并发现多巴胺修饰在调控阿尔兹海默病核心病理蛋白Tau的生理功能及病理毒性中起到关键的作用。

首先，研究人员开发了一种新的定量化学蛋白质组学技术，该方法基于半胱氨酸特异性探针，以位点特异性的方式定量全局的多巴胺修饰，能够精确地在蛋白质组中定位多巴胺的修饰位点。随后，研究人员利用该方法对多巴胺修饰位点进行了全面的化学蛋白质组学分析，准确测定了DA对蛋白质组中6000多个活性半胱氨酸的半有效抑制浓度（IC50），获得了63个多巴胺修饰高敏感位点。重要的是，研究人员在鼠源Tau蛋白上发现了两个超敏感半胱氨酸位点（Cys280, Cys311）。

图1.实验流程示意图。

Tau蛋白是一种主要存在于神经元中的微管相关蛋白，负责稳定和组织神经元内的微管网络。在包括阿尔兹海默病、进行性核上性麻痹及Pick病在内的多种神经退行性疾病中，Tau蛋白的淀粉样相变聚集是疾病进展的关键标志之一。Tau蛋白Cys280和Cys311氨基酸位于微观结合区域且高度保守。研究人员通过NMR技术揭示了Cys280和Cys311位点的多巴胺修饰对Tau蛋白微管结合区域中淀粉样蛋白VQIVYK片段的结构影响。进一步地，研究人员发现Tau中两种半胱氨酸的多巴胺修饰不仅可以阻止淀粉样蛋白聚集，还可以增强其促进微管蛋白组装成微管的生理功能。另外，Tau蛋白的内源性多巴胺修饰也在鼠脑中得到验证。

总结与讨论

综上，本研究开发的基于DIA-ABPP的定量化学蛋白质组学方法，能够高效鉴定和定量小鼠脑蛋白质组中的多巴胺修饰位点。另外，研究证明了Tau蛋白高度保守半胱氨酸上存在内源性多巴胺修饰，这种修饰在体外能够抑制Tau蛋白淀粉样聚集并促进Tau介导的微管组装，具有神经保护作用。这项研究揭示了多巴胺通过特定化学修饰作用于Tau蛋白，从而对神经退行性疾病如AD起到保护作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01849-9

文章来源：逻辑神经科学

脑化学物质实时分析系统

基于定量化学蛋白质组学策略，特别是半胱氨酸特异性探针技术进行多巴胺分析，可精确地在蛋白质组中定位多巴胺的修饰位点，定量分析多巴胺对蛋白质功能的影响。

而将多巴胺分析与脑化学物质实时分析系统结合，可实现对多巴胺在脑内动态变化的实时监测，以及对多巴胺修饰蛋白质的全局性分析，不仅能够提供多巴胺在脑内浓度变化的实时数据，还能够揭示多巴胺修饰对蛋白质功能和神经退行性疾病的影响机制。

脑化学物质实时分析技术是一种能够实时监测和分析脑内化学物质（如神经递质）浓度和动态变化的技术，能够实时为科研工作者提供高时空分辨率的特异性脑化学物质信息。

脑化学物质实时分析系统检测多巴胺的优势

实时动态监测能力

脑化学物质实时分析系统能够在活体动物甚至自由活动的动物体内，实时、连续地监测多巴胺浓度的变化，这对于研究多巴胺在神经信号传递，以及神经药理、神经系统疾病等方面至关重要。

超高时空分辨率

脑化学物质实时分析系统具备超高的时间和空间分辨率。通过纳米材料修饰碳纤维电极，精确定位到实验体特定脑区，可实现以最高毫秒级的时间分辨率检测多巴胺的释放。这种高时空分辨率有助于精确揭示多巴胺在不同脑区、不同生理或病理状态下的作用机制。

微创检测，损伤小

脑化学物质实时分析技术所植入的微电极尖端直径仅7-120μm，碳纤维/金属微丝材料结合特异性涂层，使韧度更强、生物相容性更好，可实现脑区内长期稳定监测，针对多巴胺脑内有效期可长达15天，大大降低了颅脑损伤，更加真实的反应动物处于正常生理学状态下的脑化学物质浓度变化。这种微创检测方法减少了对实验动物的损伤，有利于长期、重复性研究。

多物质同时检测能力

脑化学物质实时分析系统不仅能够检测多巴胺，还可以监测其他神经递质以及代谢产物等，目前可检测的脑化学物质包括有多巴胺、乳酸、葡萄糖、维生素C、氧气、钾离子、钙离子、pH值。MT200双通道活体脑化学物质实时分析系统更可实现同时对两只动物的单个脑区或一只动物的两个不同脑区的精准检测。这更加有助于全面理解脑内复杂的神经化学网络，揭示多巴胺与其他神经递质之间的相互作用和调控机制。

多模态技术联用

脑化学物质实时分析系统可以与其他神经科学研究技术（如行为学、电生理、光遗传学）联用，实现多模态、多尺度的神经科学研究，更全面地揭示多巴胺在神经环路中的功能作用。

综上所述，脑化学物质实时分析系统应用于多巴胺分析监测，使得研究人员能够更深入、更全面地理解多巴胺在生理和病理状态下的作用机制，为神经退行性疾病（如阿尔兹海默病、帕金森病）的早期诊断、病理机制研究以及新型治疗策略的开发提供重要的技术支撑和研究手段。